— лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

Терапию препаратом Тивикай должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически)

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата Тивикай у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата Тивикай, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата Тивикай для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст — от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1 000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости побочных действий

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, необычные сновидения.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота.

Нечасто: боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные показатели

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения препаратом Тивикай отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон: от -53 мкмоль/л до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 недель лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации (см. раздел «Фармакодинамика» — «Влияние на функцию почек»).

В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1 (см. раздел «Фармакокииетика» — «Метаболизм»). Также во время терапии долутегравиром регистрировались асимптоматические повышения активности КФК.

Применение у детей

На основании ограниченных данных, доступных у детей в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С

В исследования фазы 3 пациентов с конфекцией гепатита В и/или С включали, при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхней границы нормы (ВГН) в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то, что частота отклонений концентрации ACTи АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Пострегистрационные данные

Данные отсутствуют.

— повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата;

— одновременный прием с дофетилидом;

— детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.

С осторожностью:

— печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);

— при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Реакции гиперчувствительности

При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай* либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APTможет возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Тивикай или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе препарата Тивикай. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензем, невирапином, типранавиром / ритонавиром или рифампицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ?2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводились исследования влияния препарата Тивикай на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Симптомы

Данные о передозировке препарата Тивикай ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы. абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 1).

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай.

Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и
лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами